基因和染色体

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基因和染色体·

由GPT-5.6-Sol生成

遗传信息、基因与表观遗传·

生物大分子与遗传信息·

  • 生物功能取决于不同层次的结构，而这些结构由生物大分子装配形成

    • 蛋白质：主要的生物功能分子，参与并主导生命活动
    • 核酸：主要的遗传信息携带分子
      • DNA：贮存和传递遗传信息
      • RNA：使遗传信息得以表达
    • 多糖和脂质：协助蛋白质完成其功能
    • 脂质和蛋白质：共同构成生物膜，形成细胞的基本结构

  • 生物形态结构的形成

    核酸自我复制 + 生物大分子自装配

  • 单独的生物分子不显示生命现象，生命现象产生于生物分子的相互作用，其中 DNA、RNA和蛋白质 起决定作用

先存结构·

  • 先存结构（pre-existing structure）

    亲代细胞传给子代细胞、并在子代细胞结构形成中起指导作用的原有结构特征，因此也携带一定的遗传信息

  • 例

    • 细胞膜按原有成分和结构生长
    • 亲代染色质修饰指导子代发生相同修饰
    • 淀粉粒保持特殊花纹
    • 某些蛋白质的折叠方式指导新生肽以相同方式折叠

  • 决定生物大分子的遗传信息主要编码于核酸，表现为特定核苷酸序列

基因与表观遗传学·

  • 基因（gene）

    在染色体上占有一定位置、通过表达对表型有专一效应，并可突变为等位型式的遗传单位

    从分子水平看，基因是携带编码多肽链和RNA遗传信息的一段DNA

  • 表观遗传学

    研究不涉及DNA序列改变、但能够遗传的表观变化规律

  • 基因与表观遗传

    • 遗传信息主要贮存在基因（DNA）中
    • 染色质修饰、RNA引起的基因沉默等性状改变也可遗传
    • 表观遗传学研究的是基因之外的遗传机制，是遗传学的分支和基因理论的补充

基因概念的演变·

孟德尔的遗传因子假说·

  • 早期遗传观点

    • 融合遗传：认为子代遗传物质由双亲遗传物质融合而成
    • 19世纪还流行获得性遗传和泛生论
    • 当时缺乏系统理论、有效方法及合适的实验材料

  • 孟德尔豌豆杂交试验

    • 从34个豌豆品系中挑选7对区别明显的性状
    • 反复杂交，并对成千上万个后代种子作完整的统计分析
    • 合适的实验材料、严谨设计及统计分析是其成功的重要原因

  • 孟德尔的主要贡献

    1. 证明遗传性状由独立存在的遗传因子决定，否定融合遗传，确立颗粒遗传思想
    2. 发现遗传因子有显性和隐性之分

      决定某一性状的一对因子分别来自父本和母本；二者不同时，一个因子可掩盖另一个因子的表现

    3. 发现遗传因子传递的两条原理
      • 分离定律：形成生殖细胞时，一对遗传因子彼此分离，进入不同卵或精子
      • 自由组合定律：生殖细胞所含不同性状遗传因子的父、母本来源组合是随机的

  • 孟德尔理论被埋没35年

    当时本学科和邻近学科均缺乏支持证据，也没有其他科学家取得类似结果；直到1900年才被三位科学家重新发现

约翰森与摩尔根的基因学说·

  • 约翰森的术语

    • 1909年提出基因（gene），表示遗传物质的最小功能单位，以取代“遗传因子”
    • 基因型（genotype）：生物的基因成分
    • 表型（phenotype）：基因所表现的性状

  • 摩尔根果蝇白眼试验

    • 白眼雄果蝇为突变型，正常红眼为野生型
    • 白眼性状在杂交后代中与性别相关
    • 结果符合孟德尔遗传原理，并揭示性状与性染色体的联系

  • 摩尔根的主要贡献

    1. 实验证明染色体是基因的载体，基因位于染色体的特定座位（loci）
    2. 发现伴性性状、连锁定律及上百个果蝇基因
    3. 创立遗传的染色体理论
    4. 提出同源染色体联会时发生部分交换，引起基因重组
    5. 重组程度可反映基因间距离，由重组频率可构建基因连锁图，即基因在染色体上的线性排列图

  • 染色体理论的细胞学基础

    • 配子的染色体数为体细胞的一半，受精后恢复
    • 有丝分裂把复制后的染色体平均分配给子细胞
    • 染色体缺失、易位、倒位和重复常伴随性状变异
    • 伴性遗传证明相应基因位于性染色体，使细胞学与遗传学结合形成细胞遗传学

基因分子概念的形成·

  • DNA是遗传物质的证据与理论发展

    • 1944年Avery证明DNA是细菌性状的转化因子
    • 1945年Beadle和Tatum提出“一个基因一种酶”假说
    • 1952年Hershey和Chase证明噬菌体感染时只有DNA进入细菌细胞
    • Watson和Crick建立DNA双螺旋结构模型，阐明遗传物质的分子结构和复制机制

  • 中心法则

    $$ \mathrm{DNA \rightarrow RNA \rightarrow 蛋白质} $$

    DNA中的遗传信息经复制传给子代，再由RNA指导蛋白质合成并表现生命特征

  • 基因概念受到的新发现

    • 基因具有启动子和多种调节元件
    • 病毒基因可相互重叠，不能把基因简单看作彼此分离的DNA片段
    • 真核基因由内含子分隔外显子，编码序列不连续
    • RNA可选择性剪接，一个基因可产生不同异型体多肽链
    • 某些基因的终产物是具有催化、调节或其他功能的RNA

  • 结论

    “一个基因一种酶”和“一个基因一条多肽链”均不准确

    基因不是任意一段核苷酸序列或DNA，而是携带编码多肽链和RNA遗传信息的一段DNA；研究重点是其编码的遗传信息，而不仅是物理载体


基因和基因组的结构·

基因组·

  • 基因组（genome）

    细胞或病毒的整套染色体基因；细胞器基因组需注明具体细胞器

原核生物基因组·

  • 原核生物染色体DNA

    • 通常为双链环状分子，极少数为线状分子
    • 一般小于 $10\ \mathrm{Mb}$
    • 每个基因平均约 $1,000\sim1,500\ \mathrm{bp}$

  • 原核生物基因组特点

    1. 基因组较小，大部分为编码序列；基因通常为单拷贝，rRNA基因可为多拷贝
    2. 基因编码序列连续，无内含子
    3. 功能相关基因组成操纵子
    4. 重复序列极少且较短，间隔序列和调节序列比例小

  • 操纵子

    原核生物基因组的转录单位，具有受调节基因产物控制的转录控制部位

  • 质粒

    染色体外的基因或基因组，通常为双链环状DNA，少数为线状分子；某些质粒仅具有自身繁殖功能

  • 细胞器基因组

    • 线粒体DNA通常为环状，一个线粒体可有多个DNA分子
    • 进化过程中不断有线粒体基因移入核染色体
    • 人mtDNA为16.6 kb环状分子
    • 植物叶绿体DNA较一致，为120~217 kb环状分子，一个叶绿体常含多个DNA分子

病毒基因组·

  • 病毒可看作游离的染色体，基因组类型多样

    • DNA或RNA
    • 单链或双链
    • 线状或环状
    • RNA还可分正链、负链或双链

  • 选择压力使病毒基因组高度压缩，基因间隔区很小或不存在

  • 病毒基因重叠的4种形式

    1. 同一阅读框架，一个基因是另一个基因的一部分，但起始或终止位置不同
    2. 一个基因位于另一个基因编码区内，但阅读框架不同
    3. 两基因部分重叠，且阅读框架不同
    4. 一个基因的起始信号位于另一个基因的终止信号内

真核生物基因组·

  • 真核生物基因组特点

    1. 基因组较大，通常 $>10\ \mathrm{Mb}$；间隔序列和调节序列比例大
    2. 编码序列通常不连续，外显子被内含子分隔
    3. 功能相关基因不组成操纵子，而分散在不同染色体中
    4. 含较大比例的各类重复序列

  • 人类基因组

    • 大小约 $3.20\times10^9\ \mathrm{bp}$，约含3万个基因
    • 蛋白质编码基因约21 000个，已知RNA基因约8 800个
    • 蛋白质基因约占基因组DNA的25%，编码序列仅约占1.2%
    • 其余基因部分包括调节序列、内含子及假基因等

真核生物基因结构·

  • 真核基因通常包括
    • 启动子及调节元件：位于转录起始区附近
    • 外显子：基因中的编码序列
    • 内含子：分隔外显子的非编码序列
    • 增强子：可位于上游、下游或内含子中，结合调节蛋白以促进转录
    • 沉默子：负调控序列
    • 绝缘子：防止远距离增强子和沉默子的作用
    • 终止子：位于基因下游，提供转录终止信号

真核生物基因结构

  • 不同真核基因大小差异很大
    • 肌养蛋白基因达2.5 Mb，含79个外显子；编码序列只占不到0.5%
    • 组蛋白基因无内含子，H1、H4、H2B、H3和H2A基因串联形成基因簇

重复序列·

  • 高度重复序列

    • 序列较短（$<10\ \mathrm{bp}$），拷贝数可达 $10^6$
    • 约占基因组3%
    • 又称卫星DNA，主要位于着丝粒和端粒等区域
    • 着丝粒是有丝分裂时纺锤丝的固着点；端粒保护线状DNA末端并参与完成末端复制

  • 中度重复序列

    • 长短不一，拷贝数从几十至数十万
    • 约占基因组50%
    • 包括多拷贝基因、调节序列、倍增片段和各类转座子

基因家族与基因簇·

  • 基因家族（多基因家族）

    一个祖先基因经重复和突变形成的基因群；成员序列相似，编码产物的结构和功能相近，强调进化上的亲缘关系

  • 基因簇（gene cluster）

    一组在染色体位置上彼此相邻排列的基因，强调空间位置相邻

  • 二者关系

    • 基因簇成员可以属于同一家族，也可以不属于同一家族
    • 原核生物基因簇常组成操纵子
    • 真核生物基因簇不组成操纵子，各基因分别具有启动子和转录调节序列

染色体的结构·

基本概念·

  • 染色体（chromosome）

    原指有丝分裂和减数分裂期细胞核中着色深的结构实体，也可泛指病毒、细菌、真核细胞核及细胞器中的遗传信息载体

  • 染色质（chromatin）

    组成染色体的物质，即基因组DNA与蛋白质的复合物；真核生物分裂间期以丝状染色质形式存在

  • 染色体成分

    • DNA和蛋白质
    • 少量RNA和无机离子

  • 染色体高级结构的意义

    将细长DNA有序装入有限空间，避免纠结断裂，并保证复制、修复、重组、转录及向子代细胞平均分配

  • 压缩比（compression ratio）

    DNA分子长度与组装后特定结构长度之比

  • 压缩程度

    • 真核细胞间期染色质：约1 000~2 000
    • 有丝分裂期染色体：约8 000~10 000

病毒颗粒中的核酸组装·

  • 病毒颗粒主要由核酸和蛋白质组成

    • 衣壳：包裹核酸的蛋白质外壳
    • 原聚体：构成衣壳的蛋白质亚基
    • 核衣壳：核酸与衣壳形成的螺旋对称或二十面体对称结构
    • 部分病毒还具有脂蛋白和糖蛋白被膜

  • 病毒蛋白的主要作用

    1. 保护核酸免受损伤
    2. 选择和侵染宿主

细菌拟核·

  • 拟核（nucleoid）

    细菌染色体DNA在细胞内盘绕形成的致密体，约占细胞体积的1/3

  • 结构特点

    • 环状双链DNA结合小型碱性HU蛋白及非碱性蛋白
    • HU蛋白为二聚体，与DNA结合不牢固，可不断结合和脱落
    • DNA形成多个突环（超螺旋结构域），固定于质膜内表面的一个或多个点
    • 一个结构域被切开后仅该突环松弛，邻近结构域仍保持超螺旋，说明各结构域受到拓扑束缚

  • 大肠杆菌拟核

    • DNA通常为负超螺旋，约每200 bp负一圈，$\sigma=-0.05$
    • 约有500个突环，平均每个约10 000 bp，相当于一个转录单位
    • DNA附着点由蛋白质和膜构成，可能还有RNA参与，形成支架结构
    • DNA复制可通过附着点，附着点在复制中也可移动

细菌拟核的突环结构

  • 拟核结构与功能相适应

    • 压缩比约1 000~1 500，与真核细胞活性染色质接近
    • 复制后直接分配给子代细胞，无需先凝缩为染色体
    • 简单结构适应原核细胞快速、持续的复制和转录

  • 超螺旋状态

    细菌和真核细胞染色体DNA通常均为负超螺旋，有助于结构稳定和功能执行；适应 $>80\ ^\circ\mathrm{C}$ 高温的细菌DNA为正超螺旋

常染色质和异染色质·

  • 常染色质（euchromatin）

    • 结构疏松、着色浅，DNA相对伸展
    • 压缩比较低，约1 000~2 000
    • 主要含单拷贝和中度重复序列
    • 是基因活跃表达区域，转录活性高

  • 异染色质（heterochromatin）

    • 结构致密、着色深，螺旋和折叠更多
    • 压缩比较高，复制晚于常染色质
    • 除少数混杂基因外，多数不能转录

  • 异染色质分类

    • 组成型异染色质

      由着丝粒、端粒、次缢痕及某些染色体节段的短高度重复序列组成；表达活性低，但具有染色体不可缺少的功能

    • 功能型异染色质

      染色质随细胞分化进一步螺旋和折叠，通过压缩永久封闭基因活性

核小体·

  • 核小体（nucleosome）

    真核细胞染色质的基本结构单位，由DNA盘绕组蛋白八聚体核心形成；常染色质和异染色质均以此为基本单位

核小体的基本结构·

  • 组蛋白八聚体

    • H2A、H2B、H3、H4各2分子
    • H3和H4先形成 $(\mathrm{H3-H4})_2$ 四聚体
    • H2A和H2B形成H2A-H2B异二聚体

  • 核心颗粒

    • 146~147 bp的B-DNA以左手超螺旋在组蛋白八聚体上绕1.65圈
    • 每组装一个核小体，DNA连环数变化为-1.2，使其余DNA产生负超螺旋

  • 连接DNA和H1

    • 核小体之间的连接DNA通常为20~60 bp，范围可为8~114 bp
    • 每个核小体平均约含200 bp DNA
    • H1结合于DNA进出口，使核小体结构更紧凑
    • 带H1的核小体约含165 bp DNA

H1结合于核小体DNA进出口

组蛋白的结构特点·

  • 共有5种组蛋白：H1、H2A、H2B、H3、H4
  • 相对分子质量较小，富含碱性氨基酸，整体带正电荷
  • 从低等到高等真核生物均高度保守，其中H3和H4保守性最强
  • 核心组蛋白的结构
    • 中心区为3个 $\alpha$ 螺旋构成的折叠结构域
    • N端为富含碱性氨基酸的柔性尾部，伸出核小体外
    • C端较短，碱性氨基酸少，疏水氨基酸较多
  • 除H4外，其余组蛋白均存在变异体，可置换进入核小体
  • 组蛋白尾部可被乙酰化、甲基化等修饰，影响其与DNA的亲和力及染色质活性

核小体的组装·

  1. $(\mathrm{H3-H4})_2$ 四聚体先与DNA结合
  2. 再结合两个H2A-H2B二聚体，形成组蛋白八聚体
  3. DNA在八聚体上盘绕约 $1\frac{2}{3}$ 圈

  • 组装后DNA长度压缩约7倍

  • DNA与组蛋白的结合

    • DNA浅沟及其附近的磷酸二酯键与八聚体接触
    • 约40个氢键维持结合，多数形成于蛋白质肽键与DNA磷酸二酯键的氧原子之间
    • 组蛋白正电荷减弱DNA磷酸基间的排斥，使DNA易于弯曲
    • 核小体主要维持染色质基本结构，不负责识别和传递碱基序列携带的信息

核小体的定位与动态变化·

  • 核小体在染色质中的分布不均匀

    • 基因内多于基因间
    • 启动子区最少
    • 基因激活时，启动子区某些核小体被移去

  • 核小体位置不依赖某一专一DNA序列，但序列会影响装配

    • AA/AT/TT二核苷酸或三核苷酸约每10 bp出现时，DNA较易盘绕组蛋白核心
    • A-T碱基对较易在接触组蛋白的内圈受压缩
    • 连续A-T碱基对超过8 bp时DNA变僵硬，反而不利于盘绕

  • DNA复制、修复、重组和转录时均需暂时解开核小体，完成后重新组装

  • 核小体移开的方式

    • 移动
      • 旋转：DNA与组蛋白接触的内侧转向外侧
      • 平移：组蛋白核心沿DNA滑动
    • 解开再组装：DNA暂时脱离组蛋白八聚体

  • 组蛋白分子伴侣

    帮助核小体移动或解开再组装的蛋白质辅助因子，如复制叉处的染色质装配因子1和抗沉默功能1

  • 核小体装配蛋白（NAP）

    识别优先组装或排除组装的DNA区域，帮助核小体避开不适合的序列并在合适位置装配

染色质的高级结构·

  1. 第一级组装：11 nm核小体链

    DNA盘绕组蛋白八聚体，形成念珠状核小体长链

  2. 第二级组装：30 nm纤丝

    核小体链进一步螺旋化，每圈6个核小体，DNA再压缩约6倍

    • 螺线管模型：6个核小体连续排列一圈，连接DNA位于内缘
    • 锯齿状模型：核小体两两相对，连接DNA穿过中轴
  3. 更高级组装

    纤丝DNA的特定位点固定于核骨架，形成20~100 kb的纤丝突环；突环再组成玫瑰花结、螺旋圈，最终形成染色单体

真核生物染色体的不同层次结构

  • 支架联结区（SAR）

    纤丝与支架蛋白结合的DNA区域，多富含A和T，长度达数百bp

  • 染色体结构维持蛋白（SMC）

    • 参与染色体组装和压缩
    • 多肽中部为铰链区，两侧 $\alpha$ 螺旋回折并彼此盘绕，形成卷曲螺旋
    • 二聚体可构成闭环或头尾相接的连锁体

  • SMC家族重要成员

    • 黏结蛋白：形成闭环，将复制后的姊妹染色单体锁在一起，直至分裂时分开
    • 凝聚蛋白：形成连锁体，将纤丝捆绑于核骨架并形成突环
    • 捆绑过程还需连接蛋白参与，并由ATP水解供能

染色质重塑·

基本概念·

  • 染色质重塑（chromatin remodeling）

    染色质结构的改变，主要包括核小体组成和结构改变、核小体相位改变及由此引起的染色质高级结构改变

  • 意义

    • 染色质是遗传信息贮存、传递和表达的载体
    • 某些重塑变化可遗传并影响后代基因表达，构成表观遗传学基础
    • 核小体重塑是染色质重塑的基础

组蛋白变异体·

  • 染色质特殊区域或状态下，正常组蛋白可被变异体取代

    置换可为相应染色质区域提供标志或赋予特殊功能

  • 重要变异体

    • H2AX

      H2A变异体；DNA尤其是双链断裂时，断口附近H2AX的特有Ser被磷酸化，磷酸化H2AX被修复酶识别并把修复酶引向损伤处

    • CENP-A

      H3变异体；在着丝粒核小体中取代H3，其较长N端尾部与动原体蛋白CENP-C结合，参与着丝粒组装

    • H3.3：转录激活
    • H2AZ：基因表达、染色体分离
    • macroH2A：X染色体失活、转录阻遏
    • H2ABBD：转录激活
    • spH2B：染色质组装

  • 除H4外，其余组蛋白均存在变异体

组蛋白修饰·

  • 主要发生于组蛋白尾部，常见修饰包括

    • 甲基化
    • 乙酰化
    • 磷酸化
    • 泛素化、苏素化、ADP-核糖基化

  • 不同残基的修饰

    • Lys：可乙酰化或发生单、二、三甲基化
      • 乙酰化中和 $\varepsilon$-氨基正电荷
      • 甲基化后仍保持正电荷
    • Arg：可发生单或二甲基化
    • Ser、Thr及可能的Tyr：磷酸化后引入负电荷
    • 泛素通常位于C端尾部

  • 常见修饰位点

    • H2A：S1磷酸化；K4、K5乙酰化
    • H2B：S14磷酸化；K5、K12、K15乙酰化
    • H3
      • T3、S10、T11、S28磷酸化
      • K4、K9、R17、K27、K36及核心区K79甲基化
      • K4、K9、K14、K18、K23、K27乙酰化
    • H4：S1磷酸化；R3、K20及核心区K59甲基化；K5、K8、K12、K16乙酰化

  • 乙酰化与染色质活性

    • 广泛乙酰化降低组蛋白正电荷，减弱组蛋白与DNA磷酸基的作用
    • 新合成组蛋白常先乙酰化，装配成核小体后去乙酰化
    • 无活性基因通常乙酰化程度低，活性基因乙酰化程度高

  • 同一种修饰在不同位点可产生不同效应

    • H4 K8、K16乙酰化：可成为基因表达起点
    • H4 K5、K12乙酰化：有利于新合成H4结合DNA并组装核小体
    • H3 K4、K36、K79甲基化：与基因表达相关
    • H3 K9、K27甲基化：与转录阻遏相关

  • 组蛋白密码假说

    组蛋白不同位点的修饰组合构成决定染色质区域功能的生物密码，由特殊蛋白质“书写、解读和删除”

  • 组蛋白修饰引起核小体重塑

    • 改变电荷分布
    • 改变组蛋白八聚体结构
    • 改变八聚体与DNA的空间关系
    • 改变核小体表面标志，进而招募功能蛋白或蛋白质复合物

组蛋白修饰的识别·

  • 同源调节域（bromodomain）：识别乙酰化组蛋白尾部

  • 染色质结构修饰域、TUDOR结构域、PHD锌指：识别甲基化组蛋白尾部

  • SANT结构域：识别未经修饰的组蛋白

  • 识别蛋白可含多个识别结构域，从而识别不同修饰的组合

  • 识别蛋白结合核小体后可继续招募修饰酶，使相邻核小体依次发生修饰

  • 例

    • TFIID的同源调节域识别乙酰化组蛋白，并促进进一步乙酰化和转录激活
    • 建立异染色质的蛋白通过染色质结构修饰域识别甲基化组蛋白，导致转录阻遏

组蛋白修饰酶·

  • 组蛋白修饰是动态过程，由位点特异性酶催化

    • 组蛋白乙酰转移酶（HAT）：向组蛋白加乙酰基
    • 组蛋白脱乙酰酶（HDAC）：去除乙酰基
    • 组蛋白甲基转移酶（HMT）：向组蛋白加甲基
    • 组蛋白脱甲基酶（HDM）：去除甲基

  • 修饰酶常是大型多蛋白复合物的催化组分

    其他亚基负责识别修饰并把酶招募到DNA特定区段，因此同类酶可选择不同组蛋白或同一组蛋白的不同位点

  • 例

    • HAT复合物：SAGA、PCAF、NuA3、NuA4、P300/CBP
    • HDAC复合物：NuRD、Sir2复合物、Rpd3复合物
    • HMT：SET1、SUV39/CLR4、SET2、DOT1、PRMT、SET9/SUV4-20
    • HDM：LSD1、JHDM1、JHDM3

DNA甲基化·

  • DNA甲基化是DNA修饰的主要方式

    • 甲基通常加到CpG岛胞嘧啶第5位碳，形成5mC
    • 哺乳动物5mC约占胞嘧啶总量2%~7%，约70%的5mC位于CpG二核苷酸
    • 甲基供体为S-腺苷甲硫氨酸（SAM）

  • CpG岛（CpG island）

    基因5’端调控区中成串分布的CpG二核苷酸，长约500~1 000 bp；约56%的结构基因含CpG岛

  • DNA甲基化与组蛋白修饰相互强化

    1. HDAC先去除H3K9的乙酰基
    2. Suv39h1使H3K9甲基化
    3. 甲基化H3K9招募异染色质蛋白HP1
    4. HP1活化DNA甲基转移酶DNMT，使DNA甲基化
    5. 部分组蛋白甲基转移酶又可识别甲基化CpG

  • DNA甲基化与组蛋白甲基化的区别

    • DNA甲基化后失去转录活性
    • 组蛋白甲基化可激活也可失活，取决于甲基化位点

DNA甲基化引起基因沉默和异染色质化·

  • 转录活性区CpG岛一般未甲基化

  • DNA甲基化使基因长期沉默并促进异染色质化

    DNA甲基化不是沉默最初发生的原因，而是维持基因长期失活的途径

  • 沉默基因重新激活需脱甲基，DNA脱甲基过程复杂，可能涉及碱基切除修复

  • DNA甲基转移酶分为两类

    • 维持性甲基化

      DNA复制后以旧链为模板，使新链甲基化，将半甲基化DNA转变为全甲基化DNA；代表为DNMT1

    • 全新甲基化

      在新位点建立DNA甲基化；代表为DNMT3a和DNMT3b

  • 全新甲基化位点的信息来源

    1. DNA本身的特殊序列
    2. 非编码RNA引导
    3. 染色体区段内的组蛋白修饰引导

  • 基因沉默机制

    • CpG胞嘧啶成串甲基化使DNA结构紧缩、螺旋加深
    • 调控元件缩入深沟，转录因子无法识别
    • 同时引起组蛋白修饰和异染色质化
    • 该结构可在细胞分裂中维持，形成转录活性的长期调节

剂量补偿·

  • 剂量补偿效应（dosage compensation effect）

    补偿雌、雄细胞X染色体连锁基因数目的差异，使两性细胞的基因表达产物达到相同水平

  • 两种方式

    1. 调节X染色体基因活性，使雌、雄表达量相等
    2. 关闭雌性两条X染色体中的一条

  • 果蝇：提高雄性X染色体表达

    1. roX非编码RNA与MSL蛋白组成剂量补偿复合物（DCC）
    2. 使雄性X染色体组蛋白乙酰化和磷酸化
    3. 核小体松开，转录活性提高一倍，与雌性两条X染色体的总活性持平

  • 哺乳动物：随机关闭雌性的一条X染色体

    • 胚胎发育早期随机失活一条X染色体，凝缩为巴氏小体
    • 不同体细胞关闭的X染色体可来自父本或母本，因此雌性为嵌合体
    • 失活从X失活中心（XIC）开始，并扩展至X染色体大部分区域
    • XIST基因产生非编码XIST RNA，可能参与关闭X染色体大部分基因
    • 失活X染色体的DNA甲基化和组蛋白修饰在有丝分裂中维持，形成生殖细胞时才清除

基因组印记·

  • 基因组印记（genomic imprinting）

    哺乳动物某些双亲来源的等位基因仅一方有活性，另一方因DNA甲基化和组蛋白修饰而失活；这些基因功能上呈单倍体状态

  • Igf2与H19

    • Igf2：母源印记、父源表达
    • H19：父源印记、母源表达；产物为参与胎儿生长发育调节的RNA

  • 印记调节结构

    • 印记控制区（ICR）：位于Igf2与H19之间，控制成簇印记基因
    • 差异甲基化区（DMR）：ICR中父、母本甲基化状态不同的CpG岛区域
    • CTCF：具有11个锌指结构域、识别3个CCCTC重复序列的绝缘蛋白，可阻断增强子作用

  • Igf2/H19调节关系

    • 母本控制区甲基化，CTCF结合并阻断H19下游增强子对Igf2的促进作用

      Igf2不表达，H19表达

    • 父本控制区不甲基化，CTCF不结合

      Igf2表达，H19不表达

  • 亲本-后代冲突论

    胎儿倾向从母体获取更多养分，母体则需限制胎儿过快生长，父本基因支持胎儿生长；基因组印记可能协调双亲基因不同的选择倾向

ATP依赖的染色质重塑·

  • 染色质重塑是基因表达在染色质水平的调节

    • 基因沉默、剂量补偿、基因组印记：较长期调节
    • 转录因子和反式作用因子与基因调控区结合：较短期调节

  • 短期调节首先需提高DNA的可接触性

    1. 移动核小体
    2. 释放核小体

  • 松开、移动或释放核小体均需断开DNA与组蛋白间氢键

    ATP依赖的染色质重塑复合物含ATPase，通过ATP水解提供能量

  • 4类重塑复合物

    • SWI/SNF

      形成中间体，使靶核小体在原位重建，或把组蛋白八聚体移至别处；通常激活转录

    • ISWI

      不释放八聚体，而推动八聚体沿DNA移动；核小体移至启动子区时阻遏转录

    • CHD

      通常起阻遏作用；人类成员NuRD兼具染色质重塑和组蛋白脱乙酰化作用

    • INO80/SWR1

      除重塑外还可进行组蛋白交换，以变异体替代八聚体成分；参与染色质复制、修复和转录调节


基因的进化·

生命与基因进化·

  • 生命

    能够经历达尔文进化的一种自我维持的化学系统

  • 自我维持包括

    • 自复制
    • 自组装
    • 自调节

  • 遗传信息以基因为载体，编码于DNA或RNA分子

    生物进化归根到底是遗传信息的进化，也是基因的进化

  • 基因进化的3个环节

    1. 发生遗传变异，包括突变和重组
    2. 变异体大量繁殖
    3. 经遗传漂变和自然选择，使变异世代相传

  • 两种结果

    • 中性变异的漂变增加多样性
    • 自然选择使机体获得适应性

  • 适应具有相对性

    在某一环境中有益的性状，换到另一环境中可能无益甚至有害；自然选择作用于群体表型，传递下来的则是群体基因型

进化的热力学与动力学·

  • 孤立系统趋向熵增，而生命系统不断进化

    生命是开放系统，与环境持续交换物质、能量和信息，并借环境熵增获得负熵

  • 生物进化是动力学控制下的开放系统热力学过程

    • 生命系统依赖能流和熵流维持远离平衡的定态
    • 从无序环境中获得有序，并从一种有序结构跃迁为有序度更高的结构
    • 少数种群进化成功的同时，更多不适应种群被淘汰或绝灭

  • 物种

    由环境隔离和生殖隔离维持共有基因库的相对稳定生物类群，是大进化的基本单位

  • 进化层次

    • 个体和种群层次的小进化
    • 种以上的大进化

前生命期的化学进化·

  • 化学进化的3个阶段

    1. 从自然界无机和有机分子产生糖、有机酸、氨基酸、核苷酸等生物小分子
    2. 小分子聚合为高聚大分子
    3. 一般高聚大分子进一步产生能自我复制的生物大分子

  • 小分子聚合的条件

    • 蒸发浓缩可提高反应物浓度
    • 黏土、岩石表面可吸附小分子并催化聚合
    • 某些岩石孔隙可有效促进聚合反应

  • 代谢途径与酶的起源

    无酶时某些反应途径也能进行，因此教材倾向于先有反应途径，后有专一酶；早期蛋白质仅不同程度促进反应，经长期进化形成专一酶

  • 手性的起源

    • 自然化学合成通常得到消旋混合物，生物体内糖为D型、氨基酸为L型
    • 手性应是代谢反应或生物合成的结果
    • 无机催化剂或岩石表面也可能选择特定构型
    • 生物大分子要求特定前体构型，因此选择了适合的合成途径

“RNA世界”假说·

  • 理论依据

    • DNA和RNA合成需要蛋白质催化，蛋白质合成又需要核酸指令
    • RNA既能携带和复制遗传信息，又能以核酶形式催化反应

  • RNA世界假说

    生命起源早期首先形成RNA世界，蛋白质世界和DNA世界随后产生；其核心是RNA的自我复制

  • 对RNA世界的质疑与支持

    • RNA在碱性条件下不稳定，但在中性偏酸条件下较稳定
    • 实验室进化已获得能合成核苷酸前体及进行RNA复制的核酶

  • 前生命期直接形成RNA的困难

    1. 前体量少、种类过多，尤其缺少嘧啶核苷酸
    2. 聚合可产生多种磷酸二酯键连接，而非单一规则结构
    3. D/L核糖并存，错误手性核苷酸可引起对映异构体交叉抑制

  • 前RNA世界假说

    RNA世界之前可能存在较易自发合成、但催化和复制能力较弱的pre-RNA，作为过渡分子

  • 可能的pre-RNA

    • PNA（肽核酸）：具有非手性、不带电的类似多肽骨架，可形成双螺旋，也可与RNA或DNA互补结合
    • TNA（苏糖核酸）：以四碳糖苏糖为基础，单体只能按 $3’,2’$-磷酸二酯键连接，异构体问题较少

  • 从化学进化到生命的关键

    1. 核酶促进前体底物合成
    2. 核酶复制自身，使RNA扩增
    3. 出现可复制自身及其变异体的一般性核酶

    能复制变异体后才可能发生达尔文式进化，标志生命开始

  • RNA世界向更复杂系统演变

    1. 氨基酸和多肽提高催化功能，形成RNP世界
    2. 大部分催化功能逐渐转移给蛋白质
    3. 稳定的DNA逐渐承担遗传信息贮存和传递
    4. 遗传密码形成后，RNA控制蛋白质合成，进入DNA、RNA、蛋白质“三驾并驱的世界”

  • 蛋白质世界形成的条件

    1. 合成氨基酸底物
    2. 形成蛋白质合成装置
    3. 进化出适宜的遗传密码

遗传密码的起源和进化·

  • 两种观点

    • 氨基酸与三联体核苷酸间存在化学匹配和亲和力
    • 遗传密码起源于“冻结的偶然事件”

  • 教材观点

    遗传密码起源既不能简单归于立体化学相互作用，也不是纯偶然事件，而是概率和自然选择共同作用的复杂过程

  • 从RNA基因组转向DNA基因组

    • RNA世界积累的遗传信息增多后，更稳定的双链DNA适于贮存更多信息
    • 脱氧核苷酸由核糖核苷酸还原产生，已知该反应由蛋白质核苷酸还原酶催化
    • 除tRNA外，现今细胞RNA均与蛋白质形成复合物，提示RNA与蛋白质共同进化
    • tRNA携带氨基酸，可能是最早参与蛋白质生物合成的分子

生物进化的驱动力、多样性和适应性·

生物分子相互作用驱动进化·

  • 生命活动由核酸、蛋白质及其他生物分子的特定相互作用形成，生物进化亦如此
  • 生命系统可依赖能量耗散和负熵输入，从一种定态跃迁到有序度更高的定态
  • 生物进化由开放系统热力学支持、受动力学束缚的生物分子相互作用所驱动

进化也改进进化能力·

  • 可遗传变异是进化的源泉
  • 进化在原有遗传结构基础上进行
    • 遗传结构具有减小突变危害的机制
    • 遗传信息被保存在不同结构和调控单元，重组可产生新的优化组合
  • 变异既有随机性，也有一定非随机性

    生物控制变异的机制构成进化内因，可在一定程度上影响进化方向和潜力

中性漂变理论·

  • 中性理论

    蛋白质和核酸序列的绝大多数改变在选择上为中性，生物大分子进化的主要因素是突变的随机固定，而非自然选择

  • 分子层面的依据

    • 密码子替换中同义和近义替换合计超过一半
    • 蛋白质许多部位的氨基酸替换不影响功能
    • 高等生物基因组编码区比例很小，多数突变发生于非编码区
    • 分子进化速率较高且相对恒定，与表型进化速率不匹配

  • 选择中性不等于绝对无利无害

    指基因频率变化主要由漂变而非自然选择决定，取决于种群有效大小和选择系数

  • 适合度与选择系数

    $$ s=1-W $$

    • $W$：基因型繁殖的相对概率，即适合度
    • $s$：选择系数，表示适合度降低的程度
    • 种群很小时，偶然因素影响较大，选择作用弱，可视为选择中性

  • 中性等位基因进化率

    $$ K=2Nux $$

    • $N$：二倍体随机交配群体大小
    • $u$：每个配子单位时间的突变率
    • $x$：中性等位基因最终固定的概率

    中性等位基因的 $x=\dfrac{1}{2N}$，故：

    $$ K=2Nu\frac{1}{2N}=u $$

    中性等位基因进化率等于突变率，与群体大小及其他参数无关

  • 分子钟

    中性学说认为生物大分子的平均进化速度相对恒定，故蛋白质和核酸的替换数可作为进化时间的度量

  • 分子钟存在争议

    不同分子、物种和时期的进化速率可受多种因素影响；但较长时间尺度下，许多同源大分子的平均速率仍相对恒定

获得性遗传·

  • 并非所有后天性状都可遗传，多细胞生物必须经生殖细胞传递

  • 分子水平的获得性遗传现象

    1. 先存结构的指导作用
    2. 基因表达方式的改变，如血清型转变
    3. RNA携带新遗传信息，如RNA干扰经RNA复制酶扩增后传给后代

  • 后天性状还可通过两种方式影响基因

    • 对基因变异进行选择，影响变异方向
    • RNA携带的信息通过逆转座子成为新基因

小进化、大进化和协同进化·

  • 小进化

    少数分子或基因逐渐变异

  • 大进化

    大群分子或基因组发生爆发式变异

  • 造成大突变的情况

    1. 转座子或逆转座子活跃，破坏基因组稳定性并引起大量突变
    2. 调节基因或控制元件变异，同时影响一系列基因产物
    3. Hsp90等热激蛋白活性降低，使原来被蛋白质正确折叠所掩盖的突变集中表现

  • 协同进化（coevolution）

    关系密切的分子受到相同影响和选择压力，因而以大致相同速度共同进化，如配体与受体、底物与酶、相互传递信号的蛋白质

  • 红皇后假说

    相关生物或生物分子都在变化，为维持彼此关系和功能，也必须同步进化；变异未必改善性状，也可能只是维持分子间识别和作用

  • 分子驱动、中性漂变和自然选择

    • 新基因需经变异和自然选择产生并完善
    • 古老持家基因经长期进化后已很少有改进空间，因而较保守
    • 中性漂变使部分等位基因随机丢失或固定
    • 自然选择束缚分子保守区，但不能完全排除隐性有害基因
    • 三者在分子进化的不同时期发挥不同作用

基因和基因组的进化·

  • 基因可能起源于RNA世界

    • mRNA、rRNA、tRNA分别承担模板、组装和适配作用
    • 遗传密码建立是RNA世界转为“三驾并驱世界”的关键
    • 最初基因可能为RNA，随后主要转变为更稳定的DNA

  • 中心法则的信息方向

    遗传信息由DNA流向RNA，再流向蛋白质；不存在按多肽链序列反向编码核苷酸链的“逆翻译”系统

  • 新基因形成的3种方式

    1. 基因倍增后发生歧化
    2. 基因模块（外显子）改组
    3. RNA逆转录形成逆基因，或逆序列进一步进化为新基因

  • 基因重复促进新基因形成

    • 单拷贝基因受自然选择束缚，改变可能导致原功能丧失
    • 基因重复后，一个拷贝维持原功能，另一拷贝可经突变或重排获得新功能
    • 基因家族常由共同祖先基因重复和歧化而来，并可在发育不同阶段或不同组织表达

  • 生物复杂性不简单取决于基因数目

    更重要的是对基因的解读，即基因表达在时间和空间上的多级调控；高、低等生物在多级调控系统上的差异大于基因数差异

表观遗传与生物进化·

  • 表观遗传修饰可遗传并改变染色质结构和功能，从而增加表型多样性和适应性

  • 表观遗传突变的特点

    • 发生频率高
    • 受环境影响大
    • 并非完全随机，常在基因组相同位置发生
    • 可影响较大的基因组区段及多个基因
    • 稳定性较低，部分经数代可恢复原状

  • 与基因突变相比

    表观遗传突变发生频率更高、对环境和表型反应更明显，但效应时间较短，因此对长期进化的作用可能有限

  • 其作用随生物、性状和环境而异，许多具体机制仍有争议

本章名词·

核小体｜nucleosome

是染色质的基本结构单位, 由大约200个碱基对的DNA和组蛋白八聚体所组成。

异染色质蛋白｜heterochromatin protein

异染色质蛋白是一类参与异染色质形成和维持的蛋白质，通过结合甲基化组蛋白等修饰，促使染色质凝缩，进而抑制基因转录，在基因沉默中起关键作用。

半甲基化DNA｜hemimethylated DNA

半甲基化DNA（hemimethylated DNA）是指DNA双链中仅一条链的CpG二核苷酸胞嘧啶被甲基化，另一条链未甲基化的状态。它主要出现在DNA复制后，此时母链保持原有的甲基化修饰，而新合成的子链尚未甲基化。维持性DNA甲基转移酶（如DNMT1）能识别半甲基化DNA，并以母链为模板催化子链相应位点的胞嘧啶甲基化，从而将其转变为全甲基化DNA，确保DNA甲基化模式在细胞分裂中稳定遗传。

帽子结构｜cap structure

帽子结构是真核生物mRNA 5’端的一种共价修饰结构。原初转录物5’端为三磷酸嘌呤核苷，转录起始后不久脱去一个磷酸，然后与GTP反应生成5’,5’-三磷酸连接键并释放焦磷酸，最后经S-腺苷蛋氨酸甲基化形成。

染色体｜chromosome

染色体是遗传信息的载体，由基因组DNA与蛋白质复合形成的染色质组装而成。染色质具有不同层次的结构，通过高度压缩将细长的DNA分子包装到有限空间内。在有丝分裂期间，染色质进一步凝缩形成染色体，便于遗传物质的分配。压缩比是衡量DNA分子长度与组装后结构长度之比的指标，反映DNA的组装程度。

染色质重塑｜chromatin remodeling

染色质重塑是指在染色质中与转录相关的结构变化过程。它涉及核小体的移动、调整和取代，使启动子及相关调节序列上的核小体解开，从而允许转录因子和RNA聚合酶结合。该过程依赖ATP水解供能，并由特定的重塑复合物介导。

修饰｜modification

修饰是指在生物大分子（如蛋白质、DNA）合成后，通过酶促反应对其进行的共价化学改变，常见形式包括甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化、糖基化等。蛋白质的修饰可发生在氨基酸侧链或末端，影响其活性、折叠、定位或稳定性；组蛋白的修饰主要发生在N端尾部，动态调节染色质结构与基因表达；DNA碱基的甲基化则参与基因沉默等过程。

组成型异染色质｜constitutive heterochromatin

组成型异染色质是一种在整个发育过程中都保持凝聚状态的异染色质，主要由短的高度重复DNA序列组成，通常分布于染色体的着丝粒、端粒、次缢痕等特定区段。这类染色质结构高度紧密，缺乏转录活性，复制也晚于常染色质，但具有维持染色体结构稳定和正常分离等不可或缺的功能。

组蛋白｜histones

是保守的 DNA 结合蛋白, 是染色体的结构蛋白, 分为 H1、H2A、H2B、H3 及 H4 五种, 与 DNA 共同组成真核生物染色质的基本单位核小体。

ω蛋白｜omega protein

ω蛋白是大肠杆菌中的一种DNA拓扑异构酶I，属于I型拓扑异构酶，催化DNA负超螺旋的松弛。它通过将自身酪氨酸羟基与DNA磷酸基形成共价中间体，切开单链，让另一端链穿过缺口后重新连接，从而改变DNA的连环数。ω蛋白不需要ATP供能，对负超螺旋DNA有高度特异性，在DNA复制、转录和重组中调节拓扑状态。

ADP-核糖基化｜ADP-ribosylation

ADP-核糖基化是蛋白质（特别是组蛋白）翻译后的一种共价修饰方式，指将ADP-核糖基团转移到蛋白质的特定氨基酸残基上。该修饰主要发生在组蛋白的尾部，与甲基化、乙酰化、磷酸化等修饰共同调节染色质结构与功能。

八聚体框｜octamer box

八聚体框是存在于真核基因启动子或增强子中的保守DNA序列（典型如ATTTGCAT），可被八聚体结合蛋白（Oct转录因子）识别，通过其POU结构域结合，参与基因转录的调控。

巴氏小体｜Barr body

巴氏小体是雌性哺乳动物体细胞核内的一种异染色质化结构，由一条失活的X染色体浓缩形成，是X染色体失活实现剂量补偿效应的可见标志。

表观遗传｜epigenetics

表观遗传学是研究不基于DNA序列改变的遗传机理的学科分支。这类遗传变化可通过细胞分裂或世代传递，主要涉及DNA甲基化、组蛋白修饰等方式调节基因表达，而不改变基因本身序列。基因组印记是表观遗传的典型实例，表现为等位基因根据亲本来源而被选择性沉默。

常染色质｜euchromatin

常染色质是间期染色质中结构较疏松、着色浅的区域，其DNA压缩比低（约1000～2000），主要为单拷贝和中等重复序列，是基因活跃表达的区域，转录活性主要存在于该类染色质。

变异体｜variant

变异体是指在染色质的某些特殊区域或处于特殊状态下，取代核小体中常规组蛋白的一类组蛋白亚型。它们通常具有独特的序列特征，能够赋予染色质特定标志或特殊功能。例如，H2AX作为H2A的变异体，在DNA双链断裂时其特有丝氨酸残基被磷酸化，从而招募DNA修复酶；CENP-A作为H3的变异体，借其较长N端尾巴与动原体蛋白CENP-C结合，参与着丝粒的组装。除组蛋白H4外，几乎所有组蛋白均存在变异体。

从头甲基化酶｜de novo methyltransferase

从头甲基化酶是一类催化DNA在新的位点发生甲基化的酶，属于全新的DNA甲基转移酶，如DNMT3a和DNMT3b。它能在未甲基化的CpG二核苷酸胞嘧啶上引入甲基，从而改变DNA结构并引起基因沉默和异染色质化。其作用位点的选择可能受DNA特殊序列、非编码RNA或组蛋白修饰的指导。

CpG岛｜CpG island

CpG岛是指基因5’端调控区成串存在的CpG二核苷酸序列，长度约500～1000 bp，约56%的结构基因含有CpG岛。转录活性区的CpG岛通常处于非甲基化状态，而DNA甲基化可导致基因沉默。CpG岛也存在于基因组印记控制区，参与等位基因特异性表达调控。

多基因家族｜multigene family

多基因家族是指由一个祖先基因经重复和变异演化而来的一组结构相似、功能相关的基因序列，通常成簇排列或散布于基因组不同位置，编码一组密切相关的蛋白质或RNA分子。

泛生论｜pangenesis

泛生论是达尔文早期提出的一个假说，认为生物体各部分的细胞能产生微小的可遗传颗粒（泛子），这些颗粒随血液循环汇集到生殖细胞中，从而将亲代的性状传递给后代，但该假说缺乏实验依据，已被现代遗传学否定。

功能RNA｜functional RNA

功能RNA是一类不翻译为蛋白质而直接行使生物学功能的RNA分子，包括具有催化活性的核酶、参与蛋白质合成的rRNA和tRNA、起调控作用的多种顺式或反式RNA以及纠正遗传错误的校正tRNA和指导RNA等。它们既能携带遗传信息，又能催化生化反应，在遗传信息的解码、加工和表达调控中发挥核心作用，体现RNA作为信息分子和功能分子的双重身份。

功能型异染色质｜facultative heterochromatin

功能型异染色质是指在细胞分化过程中，部分染色质区域进一步螺旋化和折叠而形成的压缩状态，通过这种紧密结构封闭基因的转录活性。其结构致密，着色深，极少表现转录活性，是基因表达调控的一种重要方式。与组成型异染色质不同，功能型异染色质的形成与细胞类型及发育阶段相关，可使特定基因沉默。

共价修饰作用｜covalent modification

共价修饰作用是指通过酶促反应将特定化学基团以共价键连接至蛋白质氨基酸残基上，从而改变蛋白质结构、活性或功能的调控方式。常见修饰包括磷酸化、乙酰化、甲基化及腺苷酰化等，可发生在组蛋白尾部等区域，影响染色质状态和基因表达。某些酶的共价修饰，如谷氨酰胺合成酶酪氨酸残基的腺苷酰化，可增强其对别构抑制剂的敏感性并降低活性。该作用通常是可逆的，由特定修饰酶和去修饰酶共同精确调控。

分离定律｜law of segregation

分离定律是孟德尔第一定律，指在生物体形成配子时，成对的等位基因彼此分离，分别进入不同的配子中。该定律揭示了有性生殖过程中基因传递的基本规律，是遗传学的基石。

核小体重塑｜nucleosome remodeling

核小体重塑是指染色质中依赖ATP水解提供能量、由重塑复合物介导的核小体移动、调整或取代等结构变化过程。它使启动子和相关调节序列上的核小体解开，以便转录因子和RNA聚合酶结合，从而调控基因表达。

核小体装配蛋白｜nucleosome assembly protein

核小体装配蛋白是一类参与真核细胞染色质核小体组装的蛋白质，能识别特定DNA序列，指导核小体在合适的位置进行装配，从而影响染色质结构。在DNA复制、修复和转录等过程中，核小体解聚后需重新组装，核小体装配蛋白在此过程中帮助组蛋白与DNA正确结合，确保核小体有序形成。

核衣壳｜nucleocapsid

核衣壳是病毒的基本结构单位，由内部的核酸（DNA或RNA）与包裹其外的衣壳蛋白组成，构成病毒的核心部分。

后早期｜post-early

后早期是指基因表达时序调节中介于早期和晚期之间的一个阶段,常出现在病毒基因表达或发育过程中,其特征是早期基因表达产物激活后早期基因的转录,后早期基因产物再进一步调控晚期基因的表达。

获得性遗传｜inheritance of acquired characteristics

获得性遗传是指生物在个体生活过程中,因环境变化或器官使用/不使用而获得的新性状能够遗传给后代的观点。经典遗传学否定这一观点,认为变异是随机的,不依赖于环境诱导的定向改变。现代表观遗传学的研究表明某些获得性状可能通过非DNA序列改变的机制传递给后代,使这一概念被重新审视。

肌养蛋白｜dystrophin

肌养蛋白是一种主要存在于肌肉细胞膜下的细胞骨架蛋白，属于大型结构蛋白，其功能是连接细胞内肌动蛋白骨架与细胞外基质，维持肌细胞膜的稳定性，防止肌肉收缩时细胞膜损伤。其编码基因突变可导致杜氏肌营养不良症。

基因簇｜gene cluster

基因簇（gene cluster）是指基因组中一组紧密连锁、功能相关的基因。它们通常由共同的祖先基因通过串联重复等机制进化而来，参与相同的代谢途径或发育过程。基因簇的存在有助于基因的协同表达和调控。

锯齿状｜jagged

锯齿状（zigzag）是染色质30 nm纤丝的一种结构模型，在该模型中每圈6个核小体呈两两相对排列，连接DNA通过纤丝的中轴，与螺线管模型并列，是染色质二级组装的两种可能形式之一。

颗粒遗传｜particulate inheritance

颗粒遗传是指生物体的遗传性状由独立且不融合的颗粒性因子（即基因）所控制，这些因子在世代传递中保持其完整性和独特性，不因杂交而混合消失。该概念源于孟德尔遗传学说，后来由萨顿等证实颗粒因子位于染色体上，为经典遗传学奠定了基础。

卵细胞核｜oocyte nucleus

卵细胞核是卵细胞中的细胞核，在哺乳动物受精过程中，精子进入卵细胞后，卵细胞核保持独立，并完成减数分裂形成雌性前核，随后与雄性前核发生融合，且该核可用于核移植等操作。

螺线管｜solenoid

螺线管是染色质30 nm纤丝的一种结构模型，属于真核生物染色质组装的第二级层次。它由核小体链进一步螺旋化形成，每圈含6个连续排列的核小体，连接DNA位于螺线管内缘，使DNA长度压缩约6倍。

螺旋圈｜coiled coil

螺旋圈是染色质高级结构中的第四级组装形式，由300 nm的玫瑰花结螺旋进一步盘绕形成，直径约700 nm，是构成染色单体的结构基础。

螺旋状纤丝｜helical filament

螺旋状纤丝是由RecA蛋白单体在单链DNA上协同组装形成的螺旋状核蛋白纤维。每圈含6个RecA单体，螺旋直径约为10 nm，碱基间距0.5 nm。该结构参与同源重组中DNA单链的同化过程，促进单链与同源双链的配对和链交换。其装配与拆卸受RecF、RecO和RecR蛋白的调节。

mRNA(核苷-2')甲基转移酶｜mRNA (nucleoside-2'-O-)-methyltransferase

mRNA(核苷-2’)甲基转移酶是一种以S-腺苷甲硫氨酸为甲基供体，催化mRNA分子内核苷酸核糖的2’-羟基发生甲基化修饰的酶。该修饰常见于真核生物mRNA 5’端帽子结构的形成过程中，可影响mRNA的稳定性、剪接及翻译效率。

mRNA(鸟嘌呤-7)甲基转移酶｜mRNA (guanine-7-)-methyltransferase

mRNA(鸟嘌呤-7)甲基转移酶是催化mRNA 5’端帽子结构中鸟嘌呤N7位甲基化的酶，以S-腺苷甲硫氨酸为甲基供体，形成m7GpppN帽子，该修饰对mRNA的稳定性、剪接、核输出和翻译起始至关重要。

玫瑰花结｜rosette

玫瑰花结（rosette）是染色质第三级组装形成的结构，由30 nm纤丝以某些位点固定在核骨架上形成突环（每个突环约20~100 kb），这些突环进一步螺旋化构成直径约300 nm的玫瑰花结螺旋，是染色质逐级压缩包装过程中的重要层次。

拟核｜nucleoid

拟核（nucleoid）是原核生物细胞内遗传物质集中的区域，无核膜包围，DNA与蛋白质结合形成复杂结构并被高度压缩于其中。它相当于原核生物的染色体，承担遗传信息的贮存、复制和转录等功能。

黏结蛋白｜cohesin

黏结蛋白(cohesin)是一种多亚基蛋白复合物，在细胞分裂中负责介导姐妹染色单体的粘连，确保染色体正确分离，并在分裂后期被切割以解除粘连。

凝聚蛋白｜condensin

凝聚蛋白（condensin）是一种染色体结构维持蛋白复合物，在有丝分裂中参与染色质的凝聚与染色体压缩，协助形成高度浓缩的染色体。

纽结｜knot

纽结（knot）是指核酸分子（如环状DNA）在拓扑学上形成的打结结构，即链自身缠绕形成结，无法通过连续变形解开，可能影响DNA复制、转录等过程，需拓扑异构酶等解决。

前生命期｜prebiotic

前生命期是指地球上生命出现之前的化学进化阶段，由奥巴林于1924年提出，并经米勒1953年的模拟实验提供了证据。该阶段大致为42亿~40亿年前，期间通过无机和有机分子逐步生成糖、氨基酸、核苷酸等生物小分子，进而聚合为高聚大分子，最终产生能自我复制的生物大分子，为生命的起源奠定了化学基础。

前早期｜immediate early

前早期(immediate early)通常指病毒或细胞在受到特定刺激后最早启动表达的一类基因或其转录产物，其表达不依赖于新蛋白质的合成，而是由预先存在的转录因子所调控。这类基因产物多为调控蛋白，能进一步激活后续基因的表达，在病毒复制周期或细胞应激反应中起关键作用。

全甲基化DNA｜fully methylated DNA

全甲基化DNA是指DNA双链上CpG二核苷酸中胞嘧啶残基均被甲基化修饰的状态。它是在DNA复制后由维持性甲基转移酶（如DNMT1）以甲基化的母链为模板，催化子链对应位点甲基化，从而将半甲基化DNA转变而来。全甲基化与基因沉默和异染色质化相关，是使基因长期失活的一种表观遗传修饰途径。

染色单体｜chromatid

染色单体是真核细胞分裂中期染色体的基本结构单元，由染色质经多级螺旋化凝缩而成。其组装过程为：核小体链（11nm）螺旋化为30nm纤丝，纤丝附着于核骨架形成突环并进一步盘绕成300nm玫瑰花结螺旋，最终压缩为700nm螺旋圈，染色单体即由这些螺旋圈构成。

染色体步移｜chromosome walking

染色体步移（chromosome walking）是一种从已知DNA序列出发，逐步分离和获取其侧翼未知序列的技术。该技术通常利用已知序列设计探针或引物，筛选基因组文库，通过重叠克隆的依次延伸，最终获得相邻的染色体区段，常用于基因定位和染色体物理图谱构建。

染色体交叉｜chromosomal crossover

染色体交叉是指减数分裂过程中同源染色体之间发生的遗传物质交换，导致DNA分子内或分子间的遗传信息重新组合，产生重组体DNA。这一过程是真核生物基因组重组的主要形式，能够迅速增加群体的遗传多样性，使有利突变与不利突变分离，通过优化组合积累有意义的遗传信息，对生物进化起着关键作用。

染色体结构维持蛋白｜structural maintenance of chromosomes protein

染色体结构维持蛋白是一类参与染色体高级结构组织和动态调控的保守蛋白质，通常具有ATP酶活性，在维持染色质的紧缩状态、姐妹染色单体粘连及DNA修复等过程中发挥作用。

染色质重构｜chromatin remodeling

染色质重塑是指染色质中与转录相关的结构变化，主要涉及核小体的移动、调整和取代。该过程由序列特异性激活蛋白介导，重塑复合物取代核小体，使启动子区域核小体解开，以便转录因子和RNA聚合酶结合。重塑需要消耗能量，由ATP水解提供。

染色质结构修饰域｜chromodomain

染色质结构修饰域（chromodomain）是存在于某些染色质相关蛋白中的一种保守结构域，能够特异性识别并结合组蛋白上的甲基化修饰位点，介导蛋白复合物靶向染色质特定区域，参与基因表达的调控。

染色质装配因子1｜chromatin assembly factor 1

染色质装配因子1（chromatin assembly factor 1, CAF‑1）是一种组蛋白分子伴侣，主要在DNA复制过程中将新合成的H3‑H4组蛋白装配到子链DNA上，促进核小体的形成，确保复制后染色质结构的快速重建。

丝粒异染色质｜centromeric heterochromatin

丝粒异染色质是位于染色体着丝粒区域的组成型异染色质，由短的高度重复DNA序列构成，结构高度凝缩、着色深，极少具有转录活性。这类异染色质虽缺少表达活性，却是染色体正常功能所不可或缺的结构成分。

苏素化｜SUMOylation

苏素化（SUMOylation）是一种类似于泛素化的翻译后修饰，指小的泛素相关修饰物（SUMO）通过酶级联反应共价连接至靶蛋白的赖氨酸残基上。该修饰可发生于组蛋白尾部，属于组蛋白共价修饰的一种，与甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化等共同调控染色质结构与功能。

维持性甲基化酶｜maintenance methyltransferase

维持性甲基化酶是一类DNA甲基转移酶，在DNA复制后以亲代甲基化链为模板，催化新合成链的CpG位点发生甲基化，将半甲基化DNA转变为全甲基化DNA，从而忠实地维持已有的DNA甲基化模式，代表酶如DNMT1参与基因沉默的长期延续。

X失活特异转录物｜X-inactive specific transcript

X失活特异转录物（X-inactive specific transcript）是由X失活中心（XIC）转录的一种功能性RNA分子，负责起始和扩展X染色体的失活过程，导致整条染色体大部分基因沉默，从而实现剂量补偿。

X失活中心｜X inactivation center

X失活中心是X染色体上启动X染色体失活的关键顺式作用位点。在雌性哺乳动物细胞中，失活过程从该中心开始，随后沿染色体扩展，导致X染色体上大部分基因转录沉默，从而实现雌雄个体间X连锁基因的剂量补偿。

纤丝｜filament

纤丝是由生物大分子组装形成的细长纤维状结构。在染色质中，核小体链进一步螺旋化形成直径约30 nm的纤丝，这是染色质第二级组装，其结构模型包括螺线管（每圈6个核小体连续排列）和锯齿状（核小体两两相对）。在DNA重组中，Rec A蛋白与单链DNA结合也可形成螺旋状纤丝，每圈含六个Rec A单体。

纤丝突环｜fibrillar loop

纤丝突环是染色质组装成染色体过程中的第三级结构，由30 nm纤丝通过序列特异性DNA结合蛋白固定在核基质骨架上形成，每个突环约含20~100 kb DNA，进一步螺旋化形成更高级结构。

雄性前核｜male pronucleus

雄性前核是哺乳动物受精过程中，精子进入卵细胞后一小时内的细胞核结构，此时与尚未完成减数分裂的卵细胞核分开存在；雄性前核较随后形成的雌性前核更大，便于显微操作，是显微注射外源基因的适宜靶标。

显性｜dominance

显性指在杂合状态下，一对等位基因中的一个对另一个的表型效应起掩盖作用。它是孟德尔遗传中的基本概念，决定杂合子表型与纯合子相同的等位基因称为显性，被掩盖的称为隐性。这种关系源于基因产物的功能差异，如显性基因编码功能性蛋白，隐性基因则编码无功能产物或表达不足。

修饰性甲基化酶｜modification methylase

修饰性甲基化酶是催化甲基基团转移至组蛋白或DNA等底物上的酶，赋予底物特异的甲基化修饰状态，从而参与染色质结构调节和基因表达调控。

压缩比｜compaction ratio

压缩比是指DNA分子长度与组装后特定结构长度之比，用于衡量DNA在染色体或染色质中的组装程度。真核细胞间期染色质的压缩比约为10002000，有丝分裂期染色体进一步凝缩，压缩比可达800010000。原核生物DNA虽无细胞核，但也被压缩在拟核内，具有相应的压缩比。该比值直观反映了遗传物质在有限空间中的高效包装能力。

异染色质｜heterochromatin

异染色质是染色质的一种凝缩状态，结构紧密、着色深，转录活性极低或无。其DNA高度螺旋化，压缩比接近染色体，复制晚于常染色质。异染色质可分为组成型和功能型：组成型异染色质富含短的高度重复序列，位于着丝粒、端粒等区域，虽无表达活性但具有染色体结构功能；功能型异染色质随细胞分化进一步压缩，封闭基因活性，属于非活性转录区。

异型体｜isoform

异型体（isoform）是指由同一基因通过可变剪接或多基因家族编码的、结构相似但功能或分布特化的蛋白质变异体。组蛋白变异体是典型的异型体，例如 H2AX 作为 H2A 的异型体，广泛分布于核小体中，当 DNA 双链断裂时其特有 Ser 残基被磷酸化，可被 DNA 修复酶特异识别以引导修复；CENP-A 是组蛋白 H3 的异型体，其折叠区与 H3 相同但 N 端尾巴更长，可通过结合动原体蛋白 CENP-C 参与着丝粒的组成。这些异型体在正常组蛋白之外赋予染色质特殊区域标志或功能。

隐性｜recessive

隐性(recessive)是指在杂合状态下，其表型效应被显性等位基因掩盖而不表现的等位基因；只有在纯合状态时，隐性基因控制的性状才能表达。

支架｜scaffold

支架（scaffold）指真核细胞核内由非组蛋白构成的纤维蛋白网络结构。在染色质的高级组装中，30 nm纤丝的DNA通过特定序列（支架联结区，SAR）与支架蛋白结合，被固定并形成纤丝突环，从而参与染色质进一步折叠成更高级结构，如玫瑰花结螺旋等。

支架附着区｜scaffold attachment region

支架附着区（scaffold attachment region, SAR）是染色质DNA上能够与核骨架蛋白特异结合的序列区域，亦称支架联结区。它使30 nm染色质纤丝在核骨架上锚定，从而组织成突环结构，每个突环长度约20~100 kb，参与染色质高级结构的形成。

支架联结区｜scaffold attachment region

支架联结区（scaffold attachment region, SAR）是染色质纤维上能与核骨架蛋白特异性结合的DNA序列区域，通过将染色质纤维锚定在核骨架上，形成纤丝突环结构，参与染色质高级结构的组装和维持。

装配因子｜assembly factor

装配因子是一类辅助生物大分子（如蛋白质、核酸）正确折叠、组装成功能性超分子复合物的蛋白质或其他分子，通常不成为最终结构的一部分，具有类似分子伴侣的功能。

装配者｜assembler

装配者是指能够促进生物大分子或超分子复合物正确装配的因子，例如组蛋白分子伴侣协助DNA在组蛋白上旋转、平移和脱开，核小体装配蛋白识别特定的DNA序列并可介导核小体在染色质合适位置的有序组装。

着丝点｜kinetochore

着丝点（kinetochore）是染色体上由蛋白质构成的特殊结构，位于着丝粒处，在有丝分裂或减数分裂时负责连接纺锤体微管，确保染色体正确分离并均等分配到子代细胞中。

组蛋白八聚体｜histone octamer

组蛋白八聚体是由核心组蛋白H2A、H2B、H3、H4各两分子组装而成的八聚体蛋白质复合物，构成真核生物染色质基本结构单位核小体的核心。该八聚体是DNA盘绕的支架，在核小体组装中先由(H3-H4)₂四聚体与DNA结合，再结合两个H2A-H2B二聚体，最终DNA在八聚体上缠绕约1.65圈，形成直径11 nm的念珠状结构，实现DNA的初级压缩。

组蛋白分子伴侣｜histone chaperone

组蛋白分子伴侣是一类辅助核小体动态变化的蛋白质，在DNA复制、修复和转录等过程中，帮助DNA在组蛋白上完成旋转、平移和脱开等运动，从而参与核小体的拆卸与重新装配。

组蛋白甲基转移酶｜histone methyltransferase

组蛋白甲基转移酶是一类催化甲基基团转移到组蛋白上的酶。此类酶具有多样性，可针对不同组蛋白或同一组蛋白不同位点的特定氨基酸进行甲基化修饰。组蛋白甲基转移酶通常是大的多蛋白复合物的组分，其修饰作用对核小体功能产生不同影响。

组蛋白密码｜histone code

组蛋白密码是指组蛋白N端尾部多种共价修饰（如甲基化、乙酰化、磷酸化等）形成的特定组合模式，可被识别蛋白解读，从而调控染色质结构和基因表达。这些修饰由特异的修饰酶催化，动态可逆，并通过识别蛋白的级联传递扩大信号，最终赋予染色质区域特定功能。

组蛋白脱甲基酶｜histone demethylase

组蛋白脱甲基酶（histone demethylase, HDM）是催化组蛋白去甲基化的酶，能动态去除组蛋白上的甲基修饰。这类酶具有底物特异性，可选择不同的组蛋白或同一组蛋白不同位点的氨基酸进行去甲基化。组蛋白脱甲基酶常作为多蛋白复合物的组分，与其他因子协同调控染色质功能。

组蛋白脱乙酰基酶｜histone deacetylase

组蛋白脱乙酰基酶（histone deacetylase, HDAC）是一种催化从修饰的组蛋白上脱去乙酰基的酶，参与组蛋白修饰的动态过程。它通常是大型多蛋白复合物的组分，可特异性地作用于特定组蛋白（如 H3）的特定赖氨酸位点（如 H3K9），去除乙酰基后可能影响后续的甲基化等修饰，从而调节核小体功能和染色质结构。

组蛋白脱乙酰酶｜histone deacetylase

组蛋白脱乙酰酶（histone deacetylase, HDAc）是催化修饰的组蛋白脱去乙酰基的酶。它参与组蛋白修饰的动态过程，通过脱乙酰化改变核小体功能，进而影响染色质结构与基因表达。HDAc通常是多蛋白复合物的催化亚基，且存在多种类型，它们对不同组蛋白或同一组蛋白的不同氨基酸位点具有特异性。

组蛋白乙酰基转移酶｜Histone acetyltransferase, HAT

是催化组蛋白乙酰化反应的酶, 主要有两类: 一类与转录有关, 另一类与核小体组装以及染色质的结构有关。HAT 并不是染色质结合蛋白, 但是可以通过与其他蛋白相互作用来影响染色质的结构。

组蛋白乙酰转移酶｜histone acetyltransferase

组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferase, HAT）是一类催化乙酰基转移到组蛋白上的酶，属于组蛋白修饰酶。它通常是大型多蛋白复合物的催化组分，如SAGA复合物中的Gcn5亚基，通过其他组分被招募到DNA特定区域。不同的HAT可对不同的组蛋白或同一组蛋白的不同氨基酸位点表现出特异性，其催化的乙酰化修饰可改变核小体功能。