人类基因组·

由OPUS-4.8生成

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人类基因组及其研究·

基因组及基因组学·

• 基因组（genome）

  早期译"染色体组"（单倍体细胞的整套染色体）。科学定义：一个 单倍体细胞核、一个 细胞器（线粒体、叶绿体）或一个 病毒毒粒 中所含的 全部 DNA（或 RNA）分子的总称。
  可分核基因组、线粒体基因组、叶绿体基因组、病毒基因组。
  人类核基因组 = 单倍体细胞核中整套染色体（22 + X + Y）的全部 DNA。

• 基因组学（genomics）：研究基因组结构、组成和功能的科学。

人类基因组计划（HGP）·

由美国能源部和 NIH 合作，1990年正式启动 的大科学工程。

• 主要内容

  1. 遗传连锁图：结合系谱分析与遗传标记（RFLP、SNP 等）确定基因在染色体上的位置。
  2. 物理图（physical map）：以已知序列的 DNA 片段（STS，序列标签位点）为"界标"，以碱基对（bp/kb/Mb）为图距单位。
  3. 基因组测序：测定全基因组约 30亿核苷酸对 的排列次序，是最精细的 DNA 序列图，最耗时。
  4. 其他物种基因组分析：大肠杆菌、酵母、线虫、拟南芥、果蝇、小鼠、水稻等的比较分析。

基因组研究成果·

2000年完成"工作草图"（含90%以上碱基对）。2004年测定常染色质99%序列（精度1/10万）。

• 惊人发现

  人类基因组约 3164.7 Mb，编码蛋白基因仅约 20000~25000 个（远低于早先估计的15万以上，比草图估计低33%）。

• 复杂性来源（基因数少但生命活动复杂）

  ①RNA 选择性剪接：人类>60%基因有多个选择性剪接 RNA，每基因平均编码多个蛋白（最多5个），而线虫每基因只产一种蛋白。
  ②转录因子的过量表达：精细调控基因开关和表达量；蛋白还可被修饰改变活性。
  ③人类蛋白质家族数目更大（如成纤维细胞生长因子基因人有30个、果蝇线虫各2个）。

人类基因组各组分的基本特征·

• 基因

  编码信息在 外显子，由 内含子 隔开。基因大小、内含子数目差异巨大（组蛋白 H4 仅几百 bp；凝血因子Ⅷ 达186kb）。3′UTR、5′UTR（非翻译区）只转录不翻译。

• 基因外 DNA

  非基因及其相关序列。70~80% 为 单一或低拷贝 序列，20~30% 为中/高度 重复序列（repetitive sequence）。重复序列分 分散重复 和 串联重复 两类。

• 分散重复序列（中度重复，散在分布）

  SINE（短散在，100~300bp，拷贝达10万+）：典型代表 Alu 家族——人基因组含量最丰富的中度重复序列（100万份拷贝，平均282bp，集中在转录活跃区，可能与转录调节和复制起始有关）。
  LINE（长散在，>1000bp，上万份拷贝）。

• 串联重复序列（首尾相连成串）

  卫星 DNA：重复单元大（100~5000kb），分布于异染色质区（端粒、着丝粒）。
  小卫星 DNA：9~70bp，近端粒，又称 VNTR（可变数目串联重复）。
  微卫星 DNA：1~4核苷酸重复单元，分布任何区域，又称 STR（短串联重复）（如 CA 重复普遍存在，人基因组至少3万个基因座）。

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人类遗传性疾病·

染色体病（chromosome disorder）·

染色体 结构和数目异常 导致的遗传病，已知约300余种。

结构变异·

• 缺失（deletion）：丢失一个片段及其上基因。
• 重复（duplication）：某片段出现两份或以上，基因多一份或几份。
• 倒位（inversion）：某片段作180°颠倒，造成基因顺序重排。含着丝粒为 臂间倒位，不含为 臂内倒位。
• 易位（translocation）：一条染色体臂的一段移接到非同源染色体臂上。最常见 相互易位（reciprocal）。
• 实例——猫叫综合征：第5号染色体缺失，患儿智力迟缓、头小、哭声似猫叫，多幼年夭折。

数目变异·

• 整倍体（euploid）

  以正常配子染色体数为单位增减。如二倍体有丝分裂时染色体复制但胞质分裂未进行 → 四倍体；三倍体、四倍体西瓜为 多倍体（polyploid）。

• 非整倍体（aneuploid）

  以个别染色体增减为基础（染色体不分离所致）。某对多一条为 三体性（trisomy），少一条为 单体性（monosomy）。
  单条染色体的增减比全套增减影响更大，体现 遗传物质平衡 的重要性。

• 常染色体非整倍体——唐氏综合征（Down’s syndrome，先天愚型）

  21三体（2n=47）。颅面畸形、头小圆、眼距宽、发育迟缓、智力低下、舌外伸、低耳位、通贯手。
  成因：减数分裂时 染色体不分离，如21号在减I不分离 → 一半配子多一条21号 → 与正常配子结合成21三体。

• 性染色体非整倍体

  Klinefelter 综合征（XXY）：男性性器官但睾丸缩小、不育、乳房增大，智力多正常（多余 X 越多越易智力迟钝）。
  XYY：身高较高，无明确综合症状。
  超雌（XXX）：表型正常但生殖力有问题。
  Turner 综合征（XO）：女性不育、身材矮小、无第二性征。

单基因病（monogenic disorder）·

与一对致病基因有关，按 孟德尔方式 遗传，已知超6000种。

• 隐性遗传病

  最多见。患者父母多为表型正常的 杂合携带者。
  例：囊状纤维症（高加索人1/1800患病、1/25携带者），肺胰等分泌极黏稠黏液，不治疗5岁前死亡。
  多数遗传病 地理/生殖隔离 引起民族聚集（如 Martha’s Vineyard 岛耳聋）；近亲结婚使缺陷后代频率升高，多数国家禁止。

• 显性遗传病

  例：软骨成骨不全侏儒症（显性 A），头胸正常、四肢短小，仅杂合子（Aa）发病，显性纯合（AA）胚胎致死，正常人均为 aa。
  致死显性基因远少于致死隐性基因：显性致死基因不能被杂合子无害携带，缺陷个体常在生育前死亡，无法传给子代；隐性致死基因则通过携带者婚配传递。

• X 连锁遗传病

  例：血友病（性连锁隐性），血友病B 因凝血因子Ⅸ 缺乏。
  19世纪欧洲皇室高发：隐性基因 h 源自 维多利亚皇后 父母配子的 H 突变，经女儿联姻传入德、俄、西班牙皇室（俄国沙皇之子 Alexis 为患儿）。

多基因遗传病（polygenic disease）·

由许多对基因共同控制（哮喘、原发性高血压、糖尿病、唇裂腭裂等）。

• 特点

  致病微效基因各有 微小累加效应，微效基因越多性状越强；对环境敏感、有变异幅度；不表现典型孟德尔遗传；是遗传因素与环境因素共同作用。

• 家族特点：有 家族聚集倾向，患者亲属发病率高于一般群体，随亲缘关系疏远而递减。

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癌基因与恶性肿瘤·

• 肿瘤（tumor）：正常细胞增殖与凋亡失控形成肿块。恶性肿瘤（癌症） 区别于良性的重要特性是癌细胞能 侵袭周围组织并转移。癌症是 一类涉及许多基因、有遗传学基础 的疾病。

原癌基因和抑癌基因·

• 癌基因（oncogene）分两类

  病毒癌基因（v-onc）：研究最多为反转录病毒癌基因。细胞癌基因（c-onc）= 原癌基因（proto-oncogene）。

• 病毒癌基因与原癌基因

  1910年 Rous 发现反转录病毒致癌作用；1976年从 Rous 肉瘤病毒分离出 src（人类首次从基因水平证实肿瘤相关基因）。
  野生型病毒无 src、无急性致癌 → 病毒癌基因对病毒自身生长非必需。src 产物 p60ˢʳᶜ 是 酪氨酸激酶，催化蛋白酪氨酸磷酸化诱发癌变。
  以 v-onc 为探针发现正常基因组含同源序列即 细胞癌基因。原癌基因是细胞固有的、正常生长分化所必需、具转变为癌基因潜力的正常基因（编码生长因子、受体等）。表达时空紊乱或过度表达 → 参与癌变。已识别100+个。

• 抑癌基因（tumor suppressor gene）

  存在和表达使细胞不癌变的基因，是 "管家"基因，需经常一定程度表达。癌变过程既有原癌基因激活过度表达，也有 抑癌基因失活（丧失"管家"功能）。已知类型：细胞生长抑制基因、诱导分化基因、癌基因产物拮抗物基因等。

癌症的遗传学基础·

• 基因突变

  遗传物质损伤和基因结构改变是恶性转化的必要前提。大部分癌症由体细胞突变引起，一般不遗传给子代。

• 原癌基因转变为癌基因的3种机制

  ①自身突变 → 编码极度活跃的蛋白；②DNA 复制错误 → 基因多拷贝 → 蛋白倍增；③基因移位（转座子引起，插入新启动子旁）→ 转录远超正常 → 蛋白倍增。
  此外 抑癌基因突变（蛋白不能生成或失去功能）也导致失控分裂。

• 多次遗传改变的致癌作用

  成熟癌细胞需体细胞发生 多于一次突变。结肠癌 为典型：非正常分裂 → 良性肿瘤（息肉）→ 恶性肿瘤，平行于 一个原癌基因激活 + 两个抑癌基因失活，通常需4个或更多基因相互作用，故癌症发生需很长时间。突变一旦发生即传给所有子代细胞并累积。

改变生活方式能降低癌症危险性·

• 致癌物质：能改变 DNA 结构、引起损伤使细胞癌变的物质。

  物理：X 射线（脑癌、白血病）、紫外线（皮肤癌、黑色素瘤）。
  化学：最大数量的致癌物，烟草 是罪魁（肺癌、口腔咽喉癌，被动吸烟也危险，烟酒联合更甚）。
  激素：既刺激细胞分裂又引起突变（细胞分裂越快越易产生突变）。

• 降低风险

  减少接触致癌物（吸烟、动物脂肪、饮酒、日光浴多为个人行为因素）；膳食防护：每天20~50g 植物纤维 + 少动物脂肪防肠癌；维生素 C、E、A 复合物防多种癌；卷心菜、椰菜、花椰菜富含抑癌物质。

本章名词·

染色体畸变｜chromosome aberration　⭐真题

染色体畸变是指染色体发生结构改变或数目异常的现象，属于广义基因突变的一种类型。结构变异主要包括缺失、重复、倒位和易位，导致基因序列重排或剂量改变；数目变异可分为整倍体和非整倍体变异，引起基因组整体或个别染色体的增减。染色体畸变常可引发染色体病，导致个体性状异常或遗传性疾病。

癌基因｜oncogene

癌基因是一类能引起细胞癌变的基因，分为病毒癌基因和细胞癌基因（又称原癌基因）。病毒癌基因存在于反转录病毒等病毒基因组中，不参与病毒正常繁殖；细胞癌基因是正常细胞中参与生长调控的基因，当发生突变、多拷贝或染色体重排等改变时，可过度激活并转化为癌基因，导致细胞增殖失控而形成恶性肿瘤。

癌症｜cancer

癌症即恶性肿瘤，是一类以细胞增殖与凋亡失控、形成扩张性增生肿块为基本特征的疾病，其区别于良性肿瘤的关键在于癌细胞具有侵袭周围组织和转移至远处器官的能力，进而破坏受侵染的脏器，最终导致机体衰亡。癌症的发生涉及多基因改变，是体细胞突变累积的结果，具有遗传学基础。

臂间倒位｜pericentric inversion

臂间倒位是染色体结构变异中倒位的一种类型，指同一染色体上发生180°颠倒的片段包含了着丝粒，导致染色体上基因顺序的重排。

臂内倒位｜paracentric inversion

臂内倒位是染色体结构变异中倒位的一种类型，指在同一染色体上，某个片段发生180°颠倒，且该颠倒片段不包括着丝粒。这种变异造成染色体上基因顺序的重排，但不改变着丝粒的位置。

病毒癌基因｜viral oncogene

病毒癌基因（viral oncogene, v-onc）是一类存在于某些病毒（主要是DNA病毒和RNA病毒，尤其是反转录病毒）基因组中，能够导致宿主细胞发生癌变的基因。这类基因最初从Rous肉瘤病毒中分离得到（如src基因），其编码产物能诱导细胞恶性转化，但对病毒自身的生长和繁殖是非必需的。病毒癌基因与细胞中的原癌基因相对应，是癌基因的一种重要类型。

常染色体｜autosome

常染色体是指生物体中除性染色体以外的染色体，与性别决定无直接关联。在人类中，体细胞含有44条常染色体，配子中含有22条常染色体，呈单倍体数目。

重复｜duplication

重复是染色体结构变异的一种类型，指一条染色体上的某一片段出现两份或多份拷贝，导致该片段内的基因拷贝数增加。这种变异可能引起基因剂量的改变，从而影响个体的表型，属于基因组结构变异的重要形式。

重复序列｜repetitive sequence

重复序列是指在基因组中重复出现的DNA序列。这类序列多属于基因外DNA，约占人类基因外DNA的20%～30%，可根据重复频率分为中度重复序列和高度重复序列。

重排｜rearrangement

重排是指染色体或基因片段的原有排列顺序发生改变的现象。在染色体结构变异中，倒位和易位可导致染色体上基因顺序的重排。在淋巴细胞成熟过程中，抗原受体基因的不同部分通过随机移动和重新组合，产生多种重排，形成多样化的抗原受体。

倒位｜inversion

倒位(inversion)是指在同一染色体上，某一个片段发生180°的颠倒，从而造成染色体上基因顺序的重排。若颠倒片段包含着丝粒，称为臂间倒位；若不包含着丝粒，则称为臂内倒位。

呆小症｜cretinism

呆小症是由先天性甲状腺功能低下所致的一种疾病，因甲状腺激素分泌不足，导致生长发育迟缓和智力发育障碍。

多基因遗传病｜polygenic disease

多基因遗传病是由多对基因共同控制的疾病，每对致病基因具有微小的累加效应，微效基因越多，性状表现强度越大。这类疾病不遵循典型的孟德尔遗传方式，其发生受遗传因素和环境因素共同影响，导致性状呈现一定幅度的变异。在家系中，多基因遗传病有家族聚集倾向，患者亲属发病率高于一般群体，且随亲缘关系疏远而递减。

单基因病｜monogenic disease

单基因病是由一对致病基因控制的遗传性疾病，其遗传方式遵循孟德尔定律。这类疾病可由显性或隐性基因突变引起，目前已发现超过6000种单基因遗传病。单基因病通常呈现简单的孟德尔遗传模式，如常染色体显性或隐性遗传。

非整倍体｜aneuploid

非整倍体是指体细胞中染色体数目发生变异，且这种变异是以配子中个别染色体的增减为基础，而非以整套染色体组为单位的增减。它与整倍体相对，属于染色体数目异常的一种类型。非整倍体可导致遗传性疾病，是染色体病的重要病因之一。

基因组｜genome

基因组是指一个单倍体细胞核、细胞器（如线粒体、叶绿体）或病毒中所含的全部DNA（或RNA）分子的总称，早期译名为染色体组。它可分为核基因组、线粒体基因组、叶绿体基因组和病毒基因组等类型，原核生物的基因组通常为单个DNA分子，真核生物的核基因组则是单倍体细胞核内整套染色体所含的DNA分子。人类核基因组即指单倍体细胞核中22条常染色体加X、Y染色体上的全部DNA分子。

基因组学｜genomics

基因组学是研究生物体的基因组的结构、组成和功能的科学。

抗癌基因｜anti-oncogene

抗癌基因（anti-oncogene），也称抑癌基因，是一类其正常存在和表达能防止细胞癌变和机体发生恶性肿瘤的基因。此类基因编码的蛋白质通常具有抑制细胞生长和分裂的功能，在正常细胞中起到负调控细胞增殖的作用。当抗癌基因发生突变或失活时，可能导致细胞增殖失控，进而形成肿瘤，如RB1、TP53等基因的失活与多种癌症的发生密切相关。

猫叫综合征｜Cri du chat syndrome

猫叫综合征（cri du chat syndrome）是因第5号染色体短臂部分缺失所致的一种染色体病，属于染色体结构变异中的缺失类型。

缺失｜deletion

缺失是指染色体丢失一个片段的结构变异，导致位于该片段上的基因也随之丢失，属于染色体结构变异的一种类型。

软骨成骨不全｜achondroplasia

软骨成骨不全是由显性基因突变引起的一种常染色体显性遗传病，导致患者头部和胸部发育正常但四肢异常短小，表现为短肢侏儒症。该病在杂合子（Aa）状态下即可发病，显性纯合子（AA）则造成胚胎致死。发病率约为每25000人中有一例。

染色体病｜chromosomal disease

染色体病是由于染色体的结构或数目异常而导致的遗传性疾病，已知约300余种。结构异常包括缺失、重复、倒位和易位等，造成基因丢失、重复或重排；数目异常包括整倍体（如三倍体、四倍体）和非整倍体变异。这些染色体异常可导致多种临床疾病，如第5号染色体缺失引起的猫叫综合征。

染色体数目｜chromosome number

染色体数目是指生物体细胞中染色体的数量，是物种的重要特征之一。在有丝分裂中期，染色体高度浓缩，用秋水仙素处理使纺锤体不能形成，染色体停留在中期，此时最适于在光镜下观察和计数。染色体数目的变异包括整倍体和非整倍体变异，可导致性状改变或染色体病。

人类基因组计划｜Human Genome Project

人类基因组计划（HGP）是1990年正式启动的国际大科学工程，旨在全面测定人类基因组DNA序列并绘制遗传图谱与物理图谱。其主要内容包括构建基于家系分析和遗传标记的基因连锁图、以序列标签位点为界标的物理图，以及完成高精度的全基因组测序。该计划于2000年完成工作草图，2004年测定常染色质99%序列，将人类蛋白编码基因数目校正至约20000～25000个。

体细胞突变｜somatic mutation

体细胞突变是指发生在生物体体细胞中的基因突变。这种突变可导致细胞在当代发生形态或生理上的变化，如引发癌症，但由于不涉及生殖细胞，因此不能遗传给子代。多数癌症由体细胞突变累积引起，且成熟癌细胞的形成通常需要多次体细胞突变。

外显子｜exon

外显子是真核基因中的编码区，能够被翻译成蛋白质。它与非编码的内含子交替排列，共同构成断裂基因。在转录后加工过程中，外显子被保留在成熟的mRNA中，内含子则被剪接去除。

遗传｜heredity

遗传是指子代具有和亲代相似性状的现象。它是通过生殖过程实现的，遗传信息由亲代传递给子代，从而保持物种性状的连续性。并非所有变异都能遗传，只有可遗传的变异才能参与自然选择与进化。

抑癌基因｜tumor suppressor gene

抑癌基因是一类在正常细胞中表达、其产物能抑制细胞生长和分裂的基因，通过防止细胞失控增殖而阻止恶性肿瘤发生。当抑癌基因因突变而失活时，细胞可能丧失生长抑制，导致过度分裂并最终形成癌症。其编码产物多样，如RB1编码的磷蛋白、TP53编码的核磷蛋白等，分别参与细胞周期调控、DNA损伤修复等关键过程。

易位｜translocation

易位是指一条染色体臂的一段移接到另一非同源染色体的臂上的染色体结构变异。最常见的形式是相互易位，即非同源染色体间相互交换染色体片段，导致染色体间基因的重排。易位不改变基因的总数，但会引起基因位置的改变，可能影响基因表达或导致遗传病。

隐性基因｜recessive gene

隐性基因是指在二倍体生物中，仅在纯合状态时才表达其性状，而在杂合状态下其表型效应被显性基因所掩盖的基因。隐性基因通常用小写字母表示，其遗传方式遵循孟德尔定律。在人类遗传病中，许多疾病由隐性致病基因引起，携带一个隐性致病基因的杂合子表型正常，但可将致病基因传递给后代；当个体从父母双方各继承一个相同的隐性致病基因而成为纯合子时，便会患病。

血友病｜Hemophilia

血友病是一种X连锁隐性遗传的出血性疾病，由控制凝血因子的基因突变导致凝血功能障碍。患者多为男性，女性通常作为携带者。该病历史悠久，曾见于欧洲皇室家族，我国已对血友病B开展基因治疗研究。

原癌基因｜proto-oncogene

原癌基因（proto-oncogene）又称细胞癌基因，是正常细胞基因组中编码刺激细胞分裂等蛋白的基因，其表达在正常生长和分化过程中受严格调控。当发生突变、基因扩增或染色体易位等遗传改变时，原癌基因可转变为活跃的癌基因，导致细胞失控增殖和恶性转化。

整倍体｜euploid

整倍体是染色体数目变异的一种类型，指体细胞中染色体数目以正常配子所含染色体数（即染色体基数）为单位进行增减。此时个体的染色体数为基数的整数倍，如单倍体、二倍体、三倍体、四倍体等多倍体。整倍体变异常由细胞分裂异常（如有丝分裂中染色体复制后细胞质分裂失败，或减数分裂中染色体不减半）导致染色体倍性改变，可引起个体性状的明显差异，并在植物物种形成中起跃变作用。

侏儒症｜dwarfism

侏儒症是指身材异常矮小的一类病症。可由显性遗传病如软骨成骨不全导致，患者头部和胸部发育正常但四肢短小，杂合子患病，纯合子致死。也可因儿童期生长激素缺乏引起，此时身体各部分比例正常。