人类基因组
人类基因组·
由OPUS-4.8生成
人类基因组及其研究·
基因组及基因组学·
- 基因组（genome）
早期译"染色体组"（单倍体细胞的整套染色体）。科学定义：一个 单倍体细胞核、一个 细胞器（线粒体、叶绿体）或一个 病毒毒粒 中所含的 全部 DNA（或 RNA）分子的总称。
可分核基因组、线粒体基因组、叶绿体基因组、病毒基因组。
人类核基因组 = 单倍体细胞核中整套染色体（22 + X + Y）的全部 DNA。 - 基因组学（genomics）：研究基因组结构、组成和功能的科学。
人类基因组计划（HGP）·
由美国能源部和 NIH 合作，1990年正式启动 的大科学工程。
- 主要内容
- 遗传连锁图：结合系谱分析与遗传标记（RFLP、SNP 等）确定基因在染色体上的位置。
- 物理图（physical map）：以已知序列的 DNA 片段（STS，序列标签位点）为"界标"，以碱基对（bp/kb/Mb）为图距单位。
- 基因组测序：测定全基因组约 30亿核苷酸对 的排列次序，是最精细的 DNA 序列图，最耗时。
- 其他物种基因组分析：大肠杆菌、酵母、线虫、拟南芥、果蝇、小鼠、水稻等的比较分析。
基因组研究成果·
2000年完成"工作草图"（含90%以上碱基对）。2004年测定常染色质99%序列（精度1/10万）。
- 惊人发现
人类基因组约 3164.7 Mb，编码蛋白基因仅约 20000~25000 个（远低于早先估计的15万以上，比草图估计低33%）。
- 复杂性来源（基因数少但生命活动复杂）
①RNA 选择性剪接：人类>60%基因有多个选择性剪接 RNA，每基因平均编码多个蛋白（最多5个），而线虫每基因只产一种蛋白。
②转录因子的过量表达：精细调控基因开关和表达量；蛋白还可被修饰改变活性。
③人类蛋白质家族数目更大（如成纤维细胞生长因子基因人有30个、果蝇线虫各2个）。
人类基因组各组分的基本特征·
- 基因
编码信息在 外显子，由 内含子 隔开。基因大小、内含子数目差异巨大（组蛋白 H4 仅几百 bp；凝血因子Ⅷ 达186kb）。3′UTR、5′UTR（非翻译区）只转录不翻译。
- 基因外 DNA
非基因及其相关序列。70~80% 为 单一或低拷贝 序列，20~30% 为中/高度 重复序列（repetitive sequence）。重复序列分 分散重复 和 串联重复 两类。
- 分散重复序列（中度重复，散在分布）
SINE（短散在，100~300bp，拷贝达10万+）：典型代表 Alu 家族——人基因组含量最丰富的中度重复序列（100万份拷贝，平均282bp，集中在转录活跃区，可能与转录调节和复制起始有关）。
LINE（长散在，>1000bp，上万份拷贝）。 - 串联重复序列（首尾相连成串）
卫星 DNA：重复单元大（100~5000kb），分布于异染色质区（端粒、着丝粒）。
小卫星 DNA：9~70bp，近端粒，又称 VNTR（可变数目串联重复）。
微卫星 DNA：1~4核苷酸重复单元，分布任何区域，又称 STR（短串联重复）（如 CA 重复普遍存在，人基因组至少3万个基因座）。
人类遗传性疾病·
染色体病（chromosome disorder）·
染色体 结构和数目异常 导致的遗传病，已知约300余种。
结构变异·
- 缺失（deletion）：丢失一个片段及其上基因。
- 重复（duplication）：某片段出现两份或以上，基因多一份或几份。
- 倒位（inversion）：某片段作180°颠倒，造成基因顺序重排。含着丝粒为 臂间倒位，不含为 臂内倒位。
- 易位（translocation）：一条染色体臂的一段移接到非同源染色体臂上。最常见 相互易位（reciprocal）。
- 实例——猫叫综合征：第5号染色体缺失，患儿智力迟缓、头小、哭声似猫叫，多幼年夭折。
数目变异·
- 整倍体（euploid）
以正常配子染色体数为单位增减。如二倍体有丝分裂时染色体复制但胞质分裂未进行 → 四倍体；三倍体、四倍体西瓜为 多倍体（polyploid）。
- 非整倍体（aneuploid）
以个别染色体增减为基础（染色体不分离所致）。某对多一条为 三体性（trisomy），少一条为 单体性（monosomy）。
单条染色体的增减比全套增减影响更大，体现 遗传物质平衡 的重要性。 - 常染色体非整倍体——唐氏综合征（Down’s syndrome，先天愚型）
21三体（2n=47）。颅面畸形、头小圆、眼距宽、发育迟缓、智力低下、舌外伸、低耳位、通贯手。
成因：减数分裂时 染色体不分离，如21号在减I不分离 → 一半配子多一条21号 → 与正常配子结合成21三体。 - 性染色体非整倍体
Klinefelter 综合征（XXY）：男性性器官但睾丸缩小、不育、乳房增大，智力多正常（多余 X 越多越易智力迟钝）。
XYY：身高较高，无明确综合症状。
超雌（XXX）：表型正常但生殖力有问题。
Turner 综合征（XO）：女性不育、身材矮小、无第二性征。
单基因病（monogenic disorder）·
与一对致病基因有关，按 孟德尔方式 遗传，已知超6000种。
- 隐性遗传病
最多见。患者父母多为表型正常的 杂合携带者。
例：囊状纤维症（高加索人1/1800患病、1/25携带者），肺胰等分泌极黏稠黏液，不治疗5岁前死亡。
多数遗传病 地理/生殖隔离 引起民族聚集（如 Martha’s Vineyard 岛耳聋）；近亲结婚使缺陷后代频率升高，多数国家禁止。 - 显性遗传病
例：软骨成骨不全侏儒症（显性 A），头胸正常、四肢短小，仅杂合子（Aa）发病，显性纯合（AA）胚胎致死，正常人均为 aa。
致死显性基因远少于致死隐性基因：显性致死基因不能被杂合子无害携带，缺陷个体常在生育前死亡，无法传给子代；隐性致死基因则通过携带者婚配传递。 - X 连锁遗传病
例：血友病（性连锁隐性），血友病B 因凝血因子Ⅸ 缺乏。
19世纪欧洲皇室高发：隐性基因 h 源自 维多利亚皇后 父母配子的 H 突变，经女儿联姻传入德、俄、西班牙皇室（俄国沙皇之子 Alexis 为患儿）。
多基因遗传病（polygenic disease）·
由许多对基因共同控制（哮喘、原发性高血压、糖尿病、唇裂腭裂等）。
- 特点
致病微效基因各有 微小累加效应，微效基因越多性状越强；对环境敏感、有变异幅度；不表现典型孟德尔遗传；是遗传因素与环境因素共同作用。
- 家族特点：有 家族聚集倾向，患者亲属发病率高于一般群体，随亲缘关系疏远而递减。
癌基因与恶性肿瘤·
- 肿瘤（tumor）：正常细胞增殖与凋亡失控形成肿块。恶性肿瘤（癌症） 区别于良性的重要特性是癌细胞能 侵袭周围组织并转移。癌症是 一类涉及许多基因、有遗传学基础 的疾病。
原癌基因和抑癌基因·
- 癌基因（oncogene）分两类
病毒癌基因（v-onc）：研究最多为反转录病毒癌基因。细胞癌基因（c-onc）= 原癌基因（proto-oncogene）。
- 病毒癌基因与原癌基因
1910年 Rous 发现反转录病毒致癌作用；1976年从 Rous 肉瘤病毒分离出 src（人类首次从基因水平证实肿瘤相关基因）。
野生型病毒无 src、无急性致癌 → 病毒癌基因对病毒自身生长非必需。src 产物 p60ˢʳᶜ 是 酪氨酸激酶，催化蛋白酪氨酸磷酸化诱发癌变。
以 v-onc 为探针发现正常基因组含同源序列即 细胞癌基因。原癌基因是细胞固有的、正常生长分化所必需、具转变为癌基因潜力的正常基因（编码生长因子、受体等）。表达时空紊乱或过度表达 → 参与癌变。已识别100+个。 - 抑癌基因（tumor suppressor gene）
存在和表达使细胞不癌变的基因，是 "管家"基因，需经常一定程度表达。癌变过程既有原癌基因激活过度表达，也有 抑癌基因失活（丧失"管家"功能）。已知类型：细胞生长抑制基因、诱导分化基因、癌基因产物拮抗物基因等。
癌症的遗传学基础·
- 基因突变
遗传物质损伤和基因结构改变是恶性转化的必要前提。大部分癌症由体细胞突变引起，一般不遗传给子代。
- 原癌基因转变为癌基因的3种机制
①自身突变 → 编码极度活跃的蛋白；②DNA 复制错误 → 基因多拷贝 → 蛋白倍增；③基因移位（转座子引起，插入新启动子旁）→ 转录远超正常 → 蛋白倍增。
此外 抑癌基因突变（蛋白不能生成或失去功能）也导致失控分裂。 - 多次遗传改变的致癌作用
成熟癌细胞需体细胞发生 多于一次突变。结肠癌 为典型：非正常分裂 → 良性肿瘤（息肉）→ 恶性肿瘤，平行于 一个原癌基因激活 + 两个抑癌基因失活，通常需4个或更多基因相互作用，故癌症发生需很长时间。突变一旦发生即传给所有子代细胞并累积。
改变生活方式能降低癌症危险性·
- 致癌物质：能改变 DNA 结构、引起损伤使细胞癌变的物质。
物理：X 射线（脑癌、白血病）、紫外线（皮肤癌、黑色素瘤）。
化学：最大数量的致癌物，烟草 是罪魁（肺癌、口腔咽喉癌，被动吸烟也危险，烟酒联合更甚）。
激素：既刺激细胞分裂又引起突变（细胞分裂越快越易产生突变）。 - 降低风险
减少接触致癌物（吸烟、动物脂肪、饮酒、日光浴多为个人行为因素）；膳食防护：每天20~50g 植物纤维 + 少动物脂肪防肠癌；维生素 C、E、A 复合物防多种癌；卷心菜、椰菜、花椰菜富含抑癌物质。